Source : WuXi AppTec

Ces dernières années, le domaine de la thérapie par ARN a montré une tendance explosive-rien qu'au cours des 5 dernières années, 11 thérapies à base d'ARN ont été approuvées par la FDA, et ce nombre dépasse même la somme des thérapies à base d'ARN précédemment approuvées !Par rapport aux thérapies traditionnelles, la thérapie ARN peut développer rapidement des thérapies ciblées avec un taux de réussite plus élevé tant que la séquence du gène de la cible est connue.D'autre part, la plupart des thérapies à base d'ARN ne sont encore disponibles que pour traiter les maladies rares, et le développement de ces thérapies est toujours confronté à de multiples défis en termes de durabilité, de sécurité et d'administration des thérapies.Dans l'article d'aujourd'hui, leL'équipe de contenu de WuXi AppTec passera en revue les progrès réalisés dans le domaine de la thérapie par ARN au cours de l'année écoulée et se réjouit de l'avenir de ce domaine émergent avec les lecteurs.

▲ 11 thérapies ou vaccins ARN ont été approuvés par la FDA au cours des 5 dernières années

Des maladies rares aux maladies courantes, plus de fleurs fleurissent

Dans la nouvelle épidémie de couronne, le vaccin à ARNm est né de nulle part et a reçu une large attention de la part de l'industrie.Après lepercée dans le développement de vaccins contre les maladies infectieuses, un autre défi majeur auquel est confrontée la technologie de l'ARNm est d'élargir le champ d'application pour le traitement et la prévention d'un plus grand nombre de maladies.
Parmi eux,les vaccins anticancéreux individualisés sont un domaine d'application important de la technologie de l'ARNm, et nous avons également vu des résultats cliniques positifs de plusieurs vaccins contre le cancer cette année.Ce mois-ci, le vaccin individualisé contre le cancer développé conjointement par Moderna et Merck, associé à l'inhibiteur PD-1 Keytruda,réduit le risquede récidive ou de décès chez les patients atteints de mélanome de stade III et IV après résection complète de la tumeur de 44 % (par rapport à la monothérapie Keytruda).Le communiqué de presse a souligné que c'est la première fois qu'un vaccin contre le cancer à ARNm a montré son efficacité dans le traitement du mélanome dans un essai clinique randomisé, ce qui est un événement marquant dans le développement de vaccins contre le cancer à ARNm.
De plus, les vaccins à ARNm peuvent également renforcer l'effet thérapeutique de la thérapie cellulaire.Par exemple, une étude de BioNTech a souligné que si les patients reçoivent d'abord une faible dose de thérapie CAR-T ciblée sur CLDN6BNT211, puis injectés avec un vaccin ARNm codant CLDN6, ils peuvent stimuler les cellules CAR-T in vivo en exprimant CLDN6 à la surface des cellules présentatrices d'antigène.Amplification, renforçant ainsi l'effet anticancéreux.Les résultats préliminaires ont montré que 4 patients sur 5 ayant reçu la thérapie combinée ont obtenu une réponse partielle, soit 80 %.

En plus de la thérapie par ARNm, la thérapie par oligonucléotides et la thérapie par ARNi ont également obtenu de bons résultats en élargissant la portée des maladies.Dans le traitement de l'hépatite B chronique, près de 30 % des patients ne peuvent pas détecter l'antigène de surface de l'hépatite B et l'ADN du virus de l'hépatite B in vivo après avoir utilisé la thérapie aux oligonucléotides antisensbepirovirsen développé conjointement par GSK et Ionispendant 24 semaines.Chez certains patients, même 24 semaines après l'arrêt du traitement, ces marqueurs de l'hépatite B étaient encore indétectables dans l'organisme.
Par coïncidence, la thérapie ARNiVIR-2218 développé conjointement par Vir Biotechnology et Alnylam a été combinéavec l'interféron α, et dans les essais cliniques de phase 2, environ 30 % des patients atteints d'hépatite B chronique n'ont pas non plus détecté l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg).De plus, ces patients ont développé des anticorps contre la protéine de l'hépatite B, montrant une réponse positive du système immunitaire.En prenant ces résultats ensemble, l'industrie souligne que la thérapie par ARN peut être la clé d'une guérison fonctionnelle de l'hépatite B.
Cela pourrait n'être que le début de la thérapie par ARN pour les maladies courantes.Selon le pipeline de R&D d'Alnylam, il développe également des thérapies ARNi pour le traitement de l'hypertension, de la maladie d'Alzheimer et de la stéatohépatite non alcoolique, et l'avenir vaut la peine d'être envisagé.

Briser le goulot d'étranglement de l'administration de la thérapie ARN

La délivrance de la thérapie ARN est l'un des goulots d'étranglement limitant son application.Les scientifiques développent également une variété de technologies pour délivrer spécifiquement une thérapie ARN à des organes et tissus autres que le foie.
L'une des méthodes potentielles consiste à «lier» des ARN thérapeutiques à des molécules spécifiques aux tissus .Par exemple, Avidity Biosciences a récemment annoncé que sa plateforme technologique pouvait coupler des anticorps monoclonaux à des oligonucléotides pourse lient efficacement aux siARN.envoyé au muscle squelettique.Le communiqué de presse a souligné que c'est la première fois que l'ARNsi peut être ciblé avec succès et délivré au tissu musculaire humain, ce qui constitue une percée majeure dans le domaine de la thérapie par ARN.

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En plus de la technologie de conjugaison d'anticorps, un certain nombre d'entreprises développant des nanoparticules lipidiques (LNP) « améliorent » également ces supports.Par exemple, ReCode Thérapeutiqueutilise sa technologie unique de ciblage sélectif des organes LNP (SORT) pour délivrer une variété de différents types de thérapie ARN aux poumons, à la rate, au foie et à d'autres organes.Cette année, la société a annoncé la clôture d'un tour de financement de série B de 200 millions de dollars américains, avec les départements de capital-risque de Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi et d'autres grandes sociétés pharmaceutiques participant à l'investissement.Kernal Biologics, qui a également reçu 25 millions de dollars en financement de série A cette année, développe également des LNP qui ne s'accumulent pas dans le foie, mais peuvent délivrer de l'ARNm à des cellules cibles telles que le cerveau ou des tumeurs spécifiques.
Orbital Therapeutics, qui a fait ses débuts cette année, considère également la fourniture de la thérapie par ARN comme une direction de développement clé.En intégrant la technologie de l'ARN et les mécanismes d'administration, la société prévoit de créer une plate-forme technologique d'ARN unique capable de prolonger la persistance et la demi-vie de thérapies innovantes à base d'ARN et de les administrer à une variété de types de cellules et de tissus différents.

Un nouveau type de thérapie par ARN émerge à un moment historique

Au 21 décembre de cette année, dans le domaine de la thérapie par ARN, il y a eu 31 événements de financement à un stade précoce (voir la méthodologie à la fin de l'article pour plus de détails), impliquant 30 entreprises de pointe (une entreprise a reçu un financement à deux reprises), avec un montant total de financement de 1,74 milliard de dollars américains.L'analyse de ces sociétés montre que les investisseurs sont plus optimistes quant aux sociétés de pointe qui devraient résoudre de nombreux défis de la thérapie par ARN, afin de réaliser pleinement le potentiel de la thérapie par ARN et de bénéficier à davantage de patients.
Et il y a des entreprises prometteuses qui développent des types entièrement nouveaux de thérapies à base d'ARN.Contrairement aux oligonucléotides traditionnels, ARNi ou ARNm, les nouveaux types de molécules d'ARN développés par ces sociétés devraient briser le goulot d'étranglement des thérapies existantes.
L'ARN circulaire est l'un des points chauds de l'industrie.Par rapport à l'ARNm linéaire, la technologie d'ARN circulaire développée par une société de pointe appelée Orna Therapeutics peut éviter d'être reconnue par le système immunitaire inné et les exonucléases, ce qui non seulement réduit considérablement l'immunogénicité, mais a également une plus grande stabilité.De plus, par rapport à l'ARN linéaire, la conformation repliée de l'ARN circulaire est plus petite et davantage d'ARN circulaire peuvent être chargés avec le même LNP, améliorant ainsi l'efficacité de l'administration de la thérapie par ARN.Ces caractéristiques pourraient aider à améliorer la puissance et la durabilité des thérapies à base d'ARN.
Cette année, la société a réalisé une ronde de financement de série B de 221 millions de dollars américains et a également atteint un objectif de recherche etcoopération au développement avec Merck jusqu'à 3,5 milliards de dollars.De plus, Orna utilise également l'ARN circulaire pour générer directement la thérapie CAR-T chez les animaux, complétant une preuve deconcept.
Outre l'ARN circulaire, la technologie des ARNm auto-amplifiés (ARNsam) a également été privilégiée par les investisseurs.Cette technologie est basée sur le mécanisme d'auto-amplification des virus à ARN, qui peuvent induire la réplication de séquences d'ARNm dans le cytoplasme, prolongeant la cinétique d'expression des ARNm thérapeutiques, réduisant ainsi la fréquence d'administration.Comparé à l'ARNm linéaire traditionnel, le samARN est capable de maintenir des niveaux d'expression protéique similaires à des doses environ 10 fois plus faibles.Cette année, RNAimmune, qui se concentre sur le développement de ce domaine, a reçu 27 millions de dollars US en financement de série A.
La technologie ARNt vaut également la peine d'être envisagée.La thérapie à base d'ARNt peut "ignorer" le mauvais codon d'arrêt lorsque la cellule fabrique la protéine, de sorte que la protéine normale de pleine longueur est produite.Parce qu'il y a beaucoup moins de types de codons stop que de maladies associées, la thérapie par ARNt a le potentiel de développer une thérapie unique qui peut traiter de nombreuses maladies.Cette année, hC Bioscience, qui se concentre sur la thérapie par ARNt, a levé un total de 40 millions de dollars américains en financement de série A.

Epilogue

En tant que modèle de traitement émergent, la thérapie par ARN a connu un développement rapide ces dernières années et de nombreuses thérapies ont été approuvées.D'après les derniers développements de l'industrie, on peut voir que les thérapies à base d'ARN de pointe élargissent la gamme de maladies que ces thérapies peuvent traiter, surmontent divers goulots d'étranglement dans l'administration ciblée et développent de nouvelles molécules d'ARN pour surmonter les limites des thérapies existantes en termes d'efficacité et de durabilité.défis multiples.Dans cette nouvelle ère de la thérapie par ARN, ces entreprises de pointe pourraient devenir le centre d'intérêt de l'industrie au cours des prochaines années.

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