Source : Micro-médecine
Après l'épidémie de COVID-19, deux vaccins à ARNm ont été rapidement approuvés pour la commercialisation, ce qui a attiré davantage l'attention sur le développement de médicaments à base d'acide nucléique.Ces dernières années, un certain nombre de médicaments à base d'acide nucléique susceptibles de devenir des médicaments phares ont publié des données cliniques, couvrant les maladies cardiaques et métaboliques, les maladies du foie et diverses maladies rares.On s'attend à ce que les médicaments à base d'acide nucléique deviennent les prochains médicaments à petites molécules et médicaments à base d'anticorps.Le troisième plus grand type de drogue.
Catégorie de drogue à base d'acide nucléique
L'acide nucléique est un composé macromoléculaire biologique formé par la polymérisation de nombreux nucléotides et est l'une des substances les plus fondamentales de la vie.Les médicaments à base d'acide nucléique sont une variété d'oligoribonucléotides (ARN) ou d'oligodésoxyribonucléotides (ADN) dotés de différentes fonctions, qui peuvent agir directement sur des gènes cibles pathogènes ou sur des ARNm cibles pour traiter des maladies au niveau du gène.
▲ Le processus de synthèse de l'ADN à l'ARN à la protéine (Source de l'image : bing)
À l'heure actuelle, les principaux médicaments à base d'acide nucléique comprennent l'acide nucléique antisens (ASO), le petit ARN interférent (siARN), le microARN (miARN), le petit ARN activateur (saARN), l'ARN messager (ARNm), l'aptamère et le ribozyme., Médicaments conjugués à l'acide nucléique d'anticorps (ARC), etc.
En plus de l'ARNm, la recherche et le développement d'autres médicaments à base d'acide nucléique ont également reçu plus d'attention ces dernières années.En 2018, le premier médicament à base d'ARNsi au monde (Patisiran) a été approuvé, et c'était le premier médicament à base d'acide nucléique à utiliser le système d'administration LNP.Ces dernières années, la vitesse du marché des médicaments à base d'acide nucléique s'est également accélérée.Rien qu'en 2018-2020, il existe 4 médicaments à base d'ARNsi, trois médicaments ASO ont été approuvés (FDA et EMA).De plus, Aptamer, miARN et d'autres domaines ont également de nombreux médicaments au stade clinique.
Avantages et défis des médicaments à base d'acide nucléique
Depuis les années 1980, la recherche et le développement de nouveaux médicaments ciblés se sont progressivement développés et un grand nombre de nouveaux médicaments ont été découverts.les médicaments chimiques traditionnels à petites molécules et les anticorps exercent tous deux des effets pharmacologiques en se liant aux protéines cibles.Les protéines cibles peuvent être des enzymes, des récepteurs, des canaux ioniques, etc.
Bien que les médicaments à petites molécules aient les avantages d'une production facile, d'une administration orale, de meilleures propriétés pharmacocinétiques et d'un passage facile à travers les membranes cellulaires, leur développement est affecté par la pharmacogabilité de la cible (et si la protéine cible a la structure et la taille de poche appropriées)., profondeur, polarité, etc.) ;selon un article de Nature2018, seules 3 000 des ~ 20 000 protéines codées par le génome humain peuvent être des médicaments, et seulement 700 ont développé des médicaments correspondants (dans Principalement des produits chimiques à petites molécules).
Le plus grand avantage des médicaments à base d'acide nucléique est que différents médicaments ne peuvent être développés qu'en modifiant la séquence de bases de l'acide nucléique.Comparé aux médicaments qui agissent au niveau des protéines traditionnelles, son processus de développement est simple, efficace et biologiquement spécifique ;par rapport au traitement au niveau de l'ADN génomique, les médicaments à base d'acide nucléique ne présentent aucun risque d'intégration génique et sont plus flexibles au moment du traitement.Le médicament peut être arrêté lorsqu'aucun traitement n'est nécessaire.
Les médicaments à base d'acide nucléique présentent des avantages évidents tels qu'une grande spécificité, une grande efficacité et un effet à long terme.Cependant, avec de nombreux avantages et un développement accéléré, les médicaments à base d'acide nucléique sont également confrontés à divers défis.
L'un est la modification de l'ARN pour améliorer la stabilité des médicaments à base d'acide nucléique et réduire l'immunogénicité.
Le second est le développement de transporteurs pour assurer la stabilité de l'ARN pendant le processus de transfert d'acide nucléique et de médicaments à base d'acide nucléique pour atteindre les cellules cibles/organes cibles ;
Le troisième est l'amélioration du système d'administration des médicaments.Comment améliorer le système d'administration des médicaments pour obtenir le même effet avec de faibles doses.
Modification chimique des médicaments à base d'acide nucléique
Les médicaments à base d'acides nucléiques exogènes doivent surmonter de nombreux obstacles pour pénétrer dans l'organisme et jouer un rôle.Ces obstacles ont également causé des difficultés dans le développement de médicaments à base d'acide nucléique.Cependant, avec le développement de nouvelles technologies, certains des problèmes ont déjà été résolus par la modification chimique.Et la percée dans la technologie des systèmes d'administration a joué un rôle vital dans le développement des médicaments à base d'acide nucléique.
La modification chimique peut améliorer la capacité des médicaments à base d'ARN à résister à la dégradation par les endonucléases et les exonucléases endogènes, et améliorer considérablement l'efficacité des médicaments.Pour les médicaments à base d'ARNsi, la modification chimique peut également améliorer la sélectivité de leurs brins antisens pour réduire l'activité ARNi hors cible et modifier les propriétés physiques et chimiques pour améliorer les capacités de délivrance.
1. Modification chimique du sucre
Au stade précoce du développement de médicaments à base d'acide nucléique, de nombreux composés d'acide nucléique présentaient une bonne activité biologique in vitro, mais leur activité in vivo était fortement réduite ou complètement perdue.La raison principale est que les acides nucléiques non modifiés sont facilement décomposés par des enzymes ou d'autres substances endogènes dans le corps.La modification chimique du sucre comprend principalement la modification de l'hydroxyle en position 2 (2'OH) du sucre en méthoxy (2'OMe), fluor (F) ou (2'MOE).Ces modifications peuvent augmenter avec succès l'activité et la sélectivité, réduire les effets hors cible et réduire les effets secondaires.
▲Modification chimique du sucre (source photo : référence 4)
2. Modification du squelette de l'acide phosphorique
La modification chimique la plus couramment utilisée du squelette phosphate est le phosphorothioate, c'est-à-dire qu'un oxygène non pontant dans le squelette phosphate du nucléotide est remplacé par du soufre (modification PS).La modification PS peut résister à la dégradation des nucléases et améliorer l'interaction des médicaments à base d'acide nucléique et des protéines plasmatiques.Capacité de liaison, réduire le taux de clairance rénale et augmenter la demi-vie.
▲Transformation du phosphorothioate (source photo : référence 4)
Bien que la PS puisse réduire l'affinité des acides nucléiques et des gènes cibles, la modification de la PS est plus hydrophobe et stable, c'est donc toujours une modification importante pour interférer avec les petits acides nucléiques et les acides nucléiques antisens.
3. Modification du cycle à cinq chaînons du ribose
La modification de l'anneau à cinq chaînons du ribose est appelée modification chimique de troisième génération, y compris les BNA d'acide nucléique verrouillés par un acide nucléique ponté, l'acide nucléique peptidique PNA, le phosphorodiamide morpholino oligonucléotide PMO, ces modifications peuvent encore améliorer la résistance des médicaments à base d'acide nucléique aux nucléases, l'affinité et la spécificité améliorées, etc.
4. Autres modifications chimiques
En réponse aux différents besoins des médicaments à base d'acide nucléique, les chercheurs effectuent généralement des modifications et des transformations sur les bases et les chaînes nucléotidiques pour augmenter la stabilité des médicaments à base d'acide nucléique.
Jusqu'à présent, tous les médicaments ciblant l'ARN approuvés par la FDA sont des analogues d'ARN modifiés chimiquement, soutenant l'utilité de la modification chimique.Les oligonucléotides simple brin pour des catégories de modification chimique spécifiques ne diffèrent que par leur séquence, mais ils ont tous des propriétés physiques et chimiques similaires, et ont donc des propriétés pharmacocinétiques et biologiques communes.
Livraison et administration de médicaments à base d'acide nucléique
Les médicaments à base d'acide nucléique qui reposent uniquement sur la modification chimique se dégradent facilement et rapidement dans la circulation sanguine, ne s'accumulent pas facilement dans les tissus cibles et ne pénètrent pas facilement la membrane cellulaire cible pour atteindre le site d'action dans le cytoplasme.Par conséquent, la puissance du système de livraison est nécessaire.
À l'heure actuelle, les vecteurs de médicaments à base d'acide nucléique sont principalement divisés en vecteurs viraux et non viraux.Le premier comprend le virus associé à l'adénovirus (AAV), le lentivirus, l'adénovirus et le rétrovirus, etc. Ceux-ci comprennent les porteurs lipidiques, les vésicules et similaires.Du point de vue des médicaments commercialisés, les vecteurs viraux et les transporteurs lipidiques sont plus matures dans l'administration de médicaments à base d'ARNm, tandis que les petits médicaments à base d'acide nucléique utilisent davantage de transporteurs ou de plates-formes technologiques telles que les liposomes ou GalNAc.
À ce jour, la plupart des thérapies nucléotidiques, y compris presque tous les médicaments à base d'acide nucléique approuvés, ont été administrées localement, comme les yeux, la moelle épinière et le foie.Les nucléotides sont généralement de gros polyanions hydrophiles, et cette propriété signifie qu'ils ne peuvent pas facilement traverser la membrane plasmique.Dans le même temps, les médicaments thérapeutiques à base d'oligonucléotides ne peuvent généralement pas traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), de sorte que la livraison au système nerveux central (SNC) est le prochain défi pour les médicaments à base d'acide nucléique.
Il convient de noter que la conception de séquences d'acides nucléiques et la modification des acides nucléiques sont actuellement au centre de l'attention des chercheurs dans le domaine.Pour la modification chimique, l'acide nucléique modifié chimiquement, la conception ou l'amélioration de séquences d'acides nucléiques non naturels, la composition d'acides nucléiques, la construction de vecteurs, les méthodes de synthèse d'acides nucléiques, etc. Les sujets techniques sont généralement des sujets de demande brevetables.
Prenons l'exemple du nouveau coronavirus.Étant donné que son ARN est une substance qui existe sous forme naturelle dans la nature, «l'ARN du nouveau coronavirus» lui-même ne peut pas faire l'objet d'un brevet.Cependant, si un chercheur scientifique isole ou extrait pour la première fois de l'ARN ou des fragments qui ne sont pas connus dans la technologie du nouveau coronavirus et l'applique (par exemple, en le transformant en vaccin), alors l'acide nucléique et le vaccin peuvent se voir accorder des droits de brevet conformément à la loi.De plus, les molécules d'acides nucléiques synthétisées artificiellement dans la recherche du nouveau coronavirus, telles que les amorces, les sondes, les sgRNA, les vecteurs, etc., sont toutes des objets brevetables.
Remarques finales
Différent du mécanisme des médicaments chimiques traditionnels à petites molécules et des anticorps, les médicaments à base d'acide nucléique peuvent étendre la découverte de médicaments au niveau génétique avant les protéines.Il est prévisible qu'avec l'expansion continue des indications et l'amélioration continue des technologies d'administration et de modification, les médicaments à base d'acides nucléiques populariseront davantage de patients atteints de maladies et deviendront véritablement une autre classe de produits explosifs après les médicaments chimiques à petites molécules et les anticorps.
Matériel de référence:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang ;Maître de Sagesse."Analyse de la brevetabilité des médicaments à base d'acide nucléique"
4. CICC : médicaments à base d'acides nucléiques, le moment est venu
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Heure de publication : 24 septembre 2021
